Investigating Out-of- Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production　Guidance for Industry 医薬品製造における規格外（OOS）試験結果の調査に関する業界向けガイダンス【第5回】

1.    Averaging　平均化

There are both appropriate and inappropriate uses of averaging test data during original testing and during an OOS investigation:

最初の試験においても、OOS調査においても、試験データの平均化を用いるのが適切な場合と不適切な場合がある。

a.    Appropriate uses　適切な用途

Averaging data can be a valid approach, but its use depends upon the sample and its purpose. For example, in an optical rotation test, several discrete measurements are averaged to determine the optical rotation for a sample, and this average is reported as the test result. If the sample can be assumed to be homogeneous, (i.e., an individual sample preparation designed to be homogenous), using averages can provide a more accurate result. In the case of microbiological assays, the U.S. Pharmacopeia (USP) prefers the use of averages because of the innate variability of the biological test system.

データの平均化は有効な方法だが、平均化を用いるべきかどうかは、試料とその目的によって異なる。例えば、旋光度試験では、試料の旋光度を決定するために、いくつかの離散的な測定値を平均化し、この平均値を試験結果として報告する。試料が均質であると仮定できる場合（すなわち、個々の試料調製物が均質になるように設計されている場合）、平均値を使用することで、より正確な結果を得ることができる。微生物学的定量試験の場合、生物学的試験系には生得的な変動性があるため、米国薬局方（USP）は平均値を使用することを推奨している。

It should be noted that a test might consist of a specific number of replicates to arrive at a result. For instance, an HPLC assay result may be determined by averaging the peak responses from a number of consecutive, replicate injections from the same preparation (usually 2 or 3). The assay result would be calculated using the peak response average. This determination is considered one test and one result.¹¹ This is a distinct difference from the analysis of different portions from a lot, intended to determine variability within the lot, and from multiple full analyses of the same homogenous sample. The use of replicates to arrive at a single reportable¹² result, and the specific number of replicates used, should be specified in the written, test method approved by the QU. Acceptance limits for variability among the replicates should also be specified in the method.
Unexpected variation in replicate determinations should trigger remedial action as required by § 211.160(b)(4). If acceptance limits for replicate variability are not met, the test results should not be used.

試験においては、結果が得られるまでに、特定の回数の反復が行われる場合があることに留意されたい。例えば、HPLCの含量試験の結果は、同じ調製物から数回連続して行われた反復注入（通常2回、または3回）からのピーク応答を平均化することによって決定される。含量結果はピーク応答の平均値を用いて計算される。これは、1つの試験の1つの結果とみなされる¹¹。これは、ロット内のばらつきを調べるためにロット内の異なる部分を分析することや、同じ均質な試料を複数回完全分析することとは明確に異なる。単一の報告可能な¹²結果を得るために反復を行うこと、および反復の具体的な回数は、QU によって承認された文書化された試験法に明記されるべきである。反復間のばらつきの許容範囲も試験法に明記されるべきである。反復測定において、予期せぬ変動が見られた場合には、§211.160(b)(4)で要求されるように是正措置を発動すべきである。反復間変動の許容範囲を満たさない場合、その試験結果は使用すべきでない。

In some cases, a series of complete tests (full run-throughs of the test procedure), such as assays, are part of the test method. It may be appropriate to specify in the test method that the average of these multiple assays is considered one test and represents one reportable result. In this case, limits on acceptable variability among the individual assay
results should be based on the known variability of the method and should also be specified in the test methodology.¹³ A set of assay results not meeting these limits should not be used.

場合によっては、試験法の一部として、含量などの一連の完全な試験（試験手順を省略せずに実行すること）が行われることがある。そのような試験法には、このような複数の含量の平均を1つの試験とみなし、1つの報告可能な結果を表すものとする旨を明記することが適切である。この場合、個々の含量結果間の許容変動の限界値は、既知の変動に基づくべきであり、また、試験法に規定すべきである¹³ 。これらの限界値を満たさない含量結果のセットは使用すべきでない。

These appropriate uses of averaging test data should be used during an OOS investigation only if they were used during the original testing that produced the OOS result.

これらは、試験データの平均化の適切な用途であるが、OOS調査においては、OOSの結果をもたらした最初の試験で平均化が行われた場合にのみ、試験データの平均化を用いるべきである。

b.    Inappropriate uses　不適切な用途

Reliance on averaging has the disadvantage of hiding variability among individual test results. For this reason, all individual test results should normally be reported as separate values. Where averaging of separate tests is appropriately specified by the test method, a single averaged result can be reported as the final test result. In some cases, a statistical treatment of the variability of results is reported. For example, in a test for dosage form content uniformity, the standard deviation (or relative standard deviation) is reported with the individual unit dose test results.

平均化に頼ると、個々の試験結果間のばらつきが隠れてしまうという欠点がある。このため、通常、個々の試験結果はすべて個別の値として報告すべきである。個別の試験結果の平均値をとることが試験法によって適切に規定されている場合は、平均化して得られる単一の結果を最終の試験結果として報告してもよい。結果のばらつきを統計的に処理した値を報告することもある。例えば、剤形の含量均一性の試験においては、標準偏差（または相対標準偏差）を個々の単位用量の試験結果とともに報告する。

Averaging can also conceal variations in different portions of a batch, or within a sample. For example, the use of averages is inappropriate when performing powder blend/mixture uniformity or dosage form content uniformity determinations. In these cases, testing is intended to measure variability within the product, and individual results provide the information for such an evaluation.

平均化はまた、バッチ内または試料内の異なる部分における変動を隠すこともある。例えば、粉体混合物の均一性または剤形の含量均一性の測定を行う場合、平均値を使用することは適切でない。このような場合、試験は製品内のばらつきを測定することを目的としており、個々の結果からそのような評価のための情報が得られる。

In the context of additional testing performed during an OOS investigation, averaging the result(s) of the original test that prompted the investigation with additional retest or resample results obtained during the OOS investigation is not appropriate because it hides variability among the individual results. Relying on averages of such data can be particularly misleading when some of the results are OOS and others are within specifications. It is critical that the laboratory provide all individual results for evaluation and consideration by the QU, which is responsible for approving or rejecting, e.g., drug products, in-process materials (§ 211.22).

OOS 調査中に実施された追加試験の場合、調査のきっかけとなった最初の試験結果と OOS 調査中に得られた追加の再試験または再サンプリングの結果を平均することは、個々の結果間のばらつきを隠してしまうので適切ではない。結果の一部がOOSで、その他が規格範囲内である場合、そのようなデータの平均値に頼ることは特に誤解を招きかねない。医薬品や中間製品（§211.22）の合否判定の責任を負うQUによる評価および検討のために、試験室は個々の結果をすべて提供することが重要である。

For example, in an assay of a finished drug with a specification of 90 to 110 percent, an initial OOS result of 89 percent followed by additional retest results of 90 percent and 91 percent would produce an average of 90 percent. While this average would meet specification,¹⁴ the additional test results also tend to confirm the original OOS result.
However, in another situation with the same specifications, an initial OOS result of 80 percent followed by additional test results of 85 percent and 105 percent would also produce an average of 90 percent but present a much different picture. These results do not confirm the original OOS result but show high variability and may not be reliable. In both examples, the individual results, not the average, should be used to evaluate the quality of the product.

例えば、規格が90〜110％である最終製品の含量試験で、最初のOOS結果が89％で、その後の再試験の結果が90％と91％であると、平均値は90％になる。この平均値は規格に適合するが¹⁴、追加試験の結果も当初の結果がOOSであることを確認する傾向にある。しかし、規格が同じである別な状況で、最初の OOS 結果が 80％、追加試験の結果が85%と105%となった場合も平均値は 90%となるが、事態はかなり異なってくる。これらの結果は最初の結果のOOSを確認するものではないが、大きな変動を示しているので、信頼性に欠ける可能性がある。いずれの例においても、製品品質の評価には、平均ではなく個々の結果を使用する必要がある。