ドマさんの徒然なるままに【第39話】お宅にはこんな人いませんか？／QC編

第39話：お宅にはこんな人いませんか？／QC編

「あー、そういうことってあるある！」、「そういう奴っているいる！」といった感じの話、具体的には、第29話「お宅にはこんな人いませんか？／QA編」および第35話「お宅にはこんな人いませんか？／製造部門編」の続編です。品質保証部門、製造部門が出れば、普通に考えて、次は品質管理部門（Quality Control：QC）ですよね。ただ、本話での内容については、広義のQC部門ではなく、またGMP省令で言う品質部門でもなく、QA編との対比として試験検査業務に絞っての狭義の（ある意味古いパターンの）QC部門の意味合いとして記していますことをご了解ください^＊１。

ちなみに、前35話では「GMPのこと書いてないじゃねーか！」とお叱りを受けそうだったので、本話では少しマジメにGMPの話を書きましたので、ご容赦ください。

なお、誤解無きよう予め言っておきますが、他意も悪意もありません。あくまで、身近に“こんな奴”がいたりしませんかねー、いたら困ったちゃんですねー、というだけのことです。悪しからず、ご了承ください。

●　不適合の結果が出ると、すぐにラボエラーにしたがる奴

【背景】
試験検査（以下、単に試験と記す場合あり）においての不適合、GMP的に言えば規格外試験結果OOS（Out of Specification）が出たとたんに、何も考えずに「それはラボエラーだな!?」と言い出す奴のことです。

【問題点】
ラボエラーと判定するには、当然のことながら、そのように判定した理由・根拠が必要で重要です。確実にラボエラーとしうる場合においてのみ再試験が容認されるとお考えください。

【個人的な解釈と意見】
出荷のための品質試験のような場合であれば、不適品として出荷できないことになります。そうしたくないから、取りあえず再試験に持ち込みたいという意図があるならば、最終的な判定の結果以前に、その解釈だけでGMP違反です。ただ、一番問題なのは、こういう輩に間違いなく言えることは、ラボエラーと称して、適合の結果だけを期待して再試験を実施したがる（実施する）ことです。

●　不適合の結果が出るとすぐに再試験をしたがる奴

【背景】
上記の流れから、理由も根拠もなく、ただ不適合じゃ困るからとして再試験をしたがる奴のことです。

【問題点】
この手の奴、始末の悪いことに、単に再試験するのではなく、規格に入る適合の結果が出るまで再試験を繰り返す可能性があることです。

【個人的な解釈と意見】
こういう輩、自分の判断、やっていることに疑問を感じていないことが多いと言えます。ハッキリ言います。「あんた自身がOOSなんだよ！」 でも、注意したところで反省しないであろうし、更生する意識も無いんじゃないかと思います。確率的に言えば、ギリギリ規格内のモノであれば、適合品であっても不適の結果が出ることはあるかもしれません。そうだとしたら、逆に本質的に不適合品の場合であっても、規格に適合する結果が出ることは在り得ます。そんなことを期待して試験されたらたまったもんじゃないんですよ。そもそも試験や規格って、そういうことが目的じゃないですからね。さっきも言ったでしょ。適合の結果を出すためだけに試験しているのであれば、お宅はOOSなんですよ。そういう貴方に“ケン(験)シロウ”に成り代わって言葉をお伝えします。「お前はもう失格してる！」

●　結果がバラつくと均質性の問題として再サンプリングしたがる奴

【背景】
セットとして何回かの繰り返しが実施される試験があります。当然のことながら、ある程度のバラつきは生じます。基本は、すべての繰り返しの結果が「適」となる場合ですが、時として、「不適」となる場合もあります。そんな場合に、「これは均質性に疑問があるなー!?」と言って、再サンプリングする奴のことです。

【問題点】
GMP上、再サンプリングは、それ相当の根拠がない限りやってはいけない超危険な行為です。再サンプリングしたがる奴、ましてやっている奴は、GMPで言うOOSをまったく理解していないと言わざるを得ません。

【個人的な解釈と意見】
そもそもサンプリング手順はどうなっていますか？ それが原材料であっても、自社製造品であっても、ですよ。ドラム等の容器に入っている物であれば、１つのドラム内のうち上中下からサンプリング（そのような採取器具があります）していますか？ 混合可能な物であれば、良く混合してからサンプリングしていますか？ 自社製造品ならば、充填や分封する前に規定した手順と場所から試験用にサンプリングをしていますか？ 再サンプリングは、初回試験の調査結果として、科学的に考えて均質性に問題ありと判定された場合にのみに限定された究極の行為だと思った方が良いですよ。そうでなければ、査察や監査で確実に指摘ですよ。しかも、コレッて、原材料・製造品を問わず、流動性の良い液体でもない限り、懸濁液も含めてほぼすべての粉体・固体に当てはまりますからね。一歩間違うと、お宅の試験検査のすべてを疑われますよ。

●　自分はミスもしていないし悪くないと根拠なく言いたがる奴

【背景】
良く言えば完璧主義者のようにも思えますが、体裁ばかり気にして中身の無い奴に多いパターンです。

【問題点】
屁理屈を含めて口は達者で、「そんなことはSOPに書いてある。」と言いつつ、実態として自分での認識は乏しく、自身の分析テクも乏しい。しかしながら、プライドだけは人一倍高く、「俺はラボエラーによるOOSなんて初歩的ミスは犯さないからね。」と常日頃から言っており、何か事が生じた場合については非協力的で、さらには非を認めないことから問題を深めてしまうパターンです。この手の輩、OOSやOOT（Out of Trend）は自分の恥だと思い込んでいるため、OOTまで歪曲させてしまう可能性があります。

【個人的な解釈と意見】
ハッキリ結論を言います。こういう輩は、QCは勿論のこと、製造であれ。QAであれ、GMPの担当者に向きません。こういう輩、教育訓練だけでなく、もし性格込みでのクオリフィケーションがあるのであれば、“disqualified（不適格）”と言わざるを得ません。さらに本音のどぎつい表現をお許しいただければ、人間として問題児（人格としてクズ？）なので、どんな業務にも向きません。クビにしようがないのであれば、退職してもらう工夫を考えましょう。サジェスションとして言えることは、変な言い方となりますが、今後のために（これもContinual Improvementか？）、こんな奴を如何に雇わないようにするか検討しましょう。
《注》本話を読んで「こんな奴いるんだ。少なくとも俺じゃない。」と思い込んでいませんよね？ 本当に自分じゃないと言い切れるようにしてくださいね。

●　そんなこと言われなくても分かるだろうと言いたくなる奴

【背景】
ずばり、常識・良識として考えたら分かることを実践できない奴のことです。一見すると個々には些細な事項のように思えますが、以下に思いつくまま事例（実体験として見たことあり）を列挙します。

【問題点】
・天秤の周囲を（粉体や液体のこぼれがあっても）掃除しない奴：学校で何を習って来たのか疑りたくなるような奴を含む
・分析機器を乱暴に扱う奴：HPLCの流動層がマジック書きで溶媒により消えかかっていても平気な奴、移動相チューブがアクロバットしていても平気な奴なども含む
・標準品保管庫を乱暴に扱う奴：デシケーターの蓋をキチンと締めない奴を含む
・試薬キャビネットを乱暴に扱う奴：扉を開けっ放しにしたり、最後までキチンと閉めていない奴を含む
・冷蔵試薬等の冷蔵庫の扱いが乱暴な奴：後のことを考えずに適当に出し入れしたり、扉をガチンと音を立てて閉めたり、キチンと閉めず中途半端にしてブザーを鳴らしてしまうような奴を含む
・参考品／保存品室を乱雑に扱う奴：横倒しや斜めでも気にしない奴を含む
《注》保管コンテナ（保管箱）、まして部屋全体が乱雑であれば、GMP組織として大問題です。
​​​​​​​・その他、呆れかえってしまう奴：貴社内をよく点検しましょう。きっと「あいつだ！」と思うような者が一人や二人はいるんじゃないかと思います

【個人的な解釈と意見】
個々の事態は、必ずしも大きな問題ではないようにも思えますが、これが同一人物であったり、複数で行われていたりした場合は、いつの日か大きな問題に発展するポテンシャルリスクが高いと言わざるを得ません。まして、QC部門全体としてそうであったとすれば、間違いなく、査察や監査では指摘とされます。

まず対応策としては、それぞれの手順を明確に規定し、教育訓練を施し、運用を徹底させましょう。ちなみに、個々の手順と運用が曖昧であれば、査察や監査では各事項それぞれに指摘を受けます。複数で指摘を受ければ、リコメンデーションやマイナーでは済みそうにないと考えても良いでしょう。

ここに列挙した事項は、GMP以前の５Ｓ（整理・整頓・清掃・清潔・躾(しつけ)）とも言え、筆者としては、科学者としての基本中の基本だと思っているのですが、ときに試験検査室（分析室）に入ったとたんに、「これって何なんだ!?」と思ってしまうことがあります。分析という行為、取りも直さず試験検査の結果は品質を決定することに繋がります。先の５Ｓに加えて、手順としての作法（作業）・正確・精密が求められ、機器については整備・サービスが必要で、作業や機器によっては殺菌が必要なこともあるでしょう。これらを習慣として行い続けた結果として信頼・信用が得られると信じています。
《注》“Ｓ”で始まる洒落込みです。

いかがでしたでしょうか。「うちにもいるわー！」と思うのであれば、気を付けましょう。QC部門、狭義で捉えても試験検査部門です。製品の品質規格のチェックであり、適／不適を決定することになります。出荷に際してはQAが最終的にチェックすると言っても、あくまで各記録の所在と妥当性だけで、QAとして追試験するわけではありません。QCの独りよがりの行動、ましてや判定はGMP組織への不信に繋がると言っても過言ではありません。逆に言えば、QCとして適切な行動と判定は、当該GMP組織の信頼・信用に繋がるんじゃないでしょうか。

【徒然独り言】
筆者、今までに何百という数のSOPを制改訂してきた。「一番苦労したのは何ですか？」と尋ねられたら、間違いなく「OOSに関する手順書ですね。」と答えるであろう。
理由は、大きく2つ。1つ目は、オペレーター全員の徹底した意識と現実運用を図るための理解し易さとそのための規定と表現が難しいこと。2つ目は、海外導出先やQP、さらには(海外)行政により、OOS手順の解釈と運用が微妙に異なり、すべての相手を納得させることがかなり厳しいこと。

特に苦労したのは、初めてOOSのSOPを作成した2000年から2002年にかけてである。当時は、まだ米国FDAによるOOSガイダンスも発出されておらず^＊２、参考とするものが無かった^＊３。一方で頻繁に海外の導出先のオーディターやQPから監査を受ける状態であった。それが先述の各社による規定と運用の微妙な違いによる複雑さが加わり、指摘やアドバイスを受けて約1年半の間に4～5回は改訂したと記憶している。

本話では、その難しさをちょっと茶化した感じで記したが、本当に難しいのである。率直に言って、理屈は簡単、されど実運用は難しいという典型的なSOPと言って良い。
しかも、実際の試験検査としては各種の分析があり、基本的なOOS手順の基に、各試験検査に付随した細則的なSOPも必要になる。再試験と言っても、再試験の回数のみならず、以降の繰り返し（セットとして繰り返しを含む）のすべてが合格値であることは前提であるが、報告値（測定値ではない）として平均値を採用できる場合もあれば、平均が許されない場合もある。その場合、予め「再試験後の1回目の値」とか、「最大値と最小値を除いた2番目の値」だとか規定が必要になる（たとえ、すべての再試験の結果が合格値であったとしても勝手に報告値を選択してはいけない）。それぞれについて理解はしうるものの、実運用はやっぱり難しいと言わざるを得ない^＊４。

昨年発出された改正GMP省令およびその施行通知にもOOSに関する要件が追加された^＊５が、率直に言って、あれでOOSの適切な対応が図れるとは思えない。追加したこと自体は尊重するが、OOSの問題の大きさと取り扱いの難しさを知っている者からすれば、「あれって何なんだ？ 当たり前だろ！」という疑問しか抱かないに違いない（率直に言って、単なる試験検査という行為に対する逸脱の報告と記録としての処理でしかなく、最も肝心な測定値の慎重かつ具体的な取り扱いに触れられていない）。もっと詳細な定義と手順を記した（OOSの根幹に触れている）ガイドラインが望まれる。


では、また。See you next time on the WEB.


【徒然後記】
幼稚園のお送り
前話の徒然後記に、私の幼稚園時代の話と共に息子の幼稚園のときの話を記した。それじゃーと言う訳ではないが、今回は息子の幼稚園時代の話をする。
息子が通った幼稚園は、ちょっと寄り道はするものの、自転車での筆者の通勤途上にあった。息子には申し訳なかったが、職場に遅刻しないためもあって、幼稚園が開門（8:00ジャストに開門する）しての一番乗りであった。
ただ、今だから本音を言う。最大の理由は、一番乗りは先生方に目立って覚えて貰えるからである。幼稚園の先生と言えば、20歳代半ばの方が多く、しかもその幼稚園、美人揃いであった。正直男心が揺さぶられる。毎日一番乗りすると、息子のクラスの先生だけでなく、他のクラスの先生にも名前と顔を覚えられ、「●●君とお父さん、おはようございまーす！」と言って貰える。それが嬉しくて一番乗りするのである。なんという下心か。
でも、息子よ、そのお蔭でお前は遅刻しなかっただろ。
なんという言い草か、許せ。


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• PIC/S GMP Guide Part I内の「GOOD QUALITY CONTROL LABORATORY PRATCTICE」
  Documentation 
  6.7 Laboratory documentation should follow the principles given in Chapter 4. An important part of this documentation deals with Quality Control and the following details should be readily available to the Quality Control Department: 
  (iv) A procedure for the investigation of Out of Specification and Out of Trend results;
  On-going stability programme
  6.35 Out of specification or significant atypical trends should be investigated. Any confirmed out of specification result, or significant negative trend, affecting product batches released on the market should be reported to the relevant competent authorities. The possible impact on batches on the market should be considered in accordance with Chapter 8 of the GMP Guide and in consultationwith the relevant competent authorities.
• PIC/S GMP Guide Part II内の「6. DOCUMENTATION AND RECORDS」
  6.6 Laboratory Control Records
  6.61 Complete records should also be maintained for:
  ・Out-of-specification (OOS) investigations

• 2021年3月28日付 省令第90号「改正GMP省令」の第11条（品質管理）の第1項の八号
  「第四号の試験検査の結果の判定を行い、その結果を製造部門五第二号の試験検査の結果の判定を行い、その結果を製造部門に対して文書により報告すること。また、当該試験検査について、規格に適合しない結果となった場合においては、その原因を究明し、所要の是正措置及び予防措置をとるとともに、その記録を作成し、これを保管すること。」
• 2021年4月28日付　薬生監麻発0428第2号「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の一部改正について」内の「⑧ 第11条第１項８号関係」を参照のこと。