医薬品の技術移転のポイント【第24回】

２）技術移転時の判断基準

３）同等性評価の確認：溶出挙動の４液性での評価
　なかなかジェネリック品が普及しませんでした。３割程度が頭打ちでした。当時大蔵省は薬剤費を下げるには、薬価だけでなくジェネリックのさらなる普及が必須との判断をしました。しかし、ジェネリックが普及しないのは、現場の医師が先発品とジェネリック品で服用後の血中濃度の違いで有効性と安全性に疑義を持っていたからと思われます。本来ジェネリック品も服用後の人による血中濃度の違いが先発品と差がないデータを取って承認されています。ですから同じはずなのです。しかし、実際は人による試験は個体差が大きくバラツキがどうしても大きくなり、先発品との差を検出できなかったのです。
　大蔵省は厚労省に協力を求め、厚労省は先発メーカーが加入している製薬協に協力を求めました。先発メーカーが溶出試験方法確率＋４液性の溶出プロファイルをジェネリック品の普及のため（先発品の売り上げが低下）に協力しなければならなくなりました。たぶん拒否すると関係性の悪化、また国立衛研と全国の衛研を使ってやられたと思いますが、大変な労力が予想されました。結果として協力することになりました。
　この差を検出するには、人での試験（バラツキが大きい＆費用と時間がかかる）ではなく溶出試験が良いとの国立衛研の先生の考えにより溶出試験で先発品とジェネリックとの差を見ることになりました。ちょっとした差までも見ることができるように、溶出試験のパドルの回転数を50回転というとても遅い回転数に拘わられました。この50回転がその後の安定性モニタリングでも溶出試験不適合による多くの製品回収につながっています。
　この溶出試験プラス４液性（pH1.2、pH4.0辺り、pH6.8、水）での溶出プロファイルを測定し、ジェネリック品は先発品の溶出プロファイルに同等（判定基準は示されている）であった場合認められ、同等でないものは溶出改善を行うか、品目整理を行うかの選択肢になり、多くのジェネリック品は先発品に合わせる取り組みを行い、認められました。先発品の４液性の溶出プロファイルは日本薬局方外医薬品規格第三部（通称オレンジブック）に収録されています。
　これにより、ジェネリック品は先発品とほぼ同等の服用後の血中濃度になり、一気にジェネリックが拡大し、現在は約8割までになっています。
　ところがある大学で学生に医療用医薬品の４液性を測定させたところ、その三部に収載された溶出挙動と異なっている製品があり、論文として投稿されました。本来先発品と同等なのに異なっていると、ジェネリックを認めたことが間違いだとなります。何とかしなければいけないとのことで出来たのが下記の検討委員会です。

ジェネリック医薬品品質情報検討会　https://www.nihs.go.jp/drug/ecqaged.html
　ジェネリック医薬品の品質に対する信頼性の確保は、厚生労働省が進める使用促進策の柱となっています。国立医薬品食品衛生研究所では、「後発医薬品の安心使用促進アクションプログラム」と「後発医薬品のさらなる使用促進のためのロードマップ」の一環として平成20年に「ジェネリック医薬品品質情報検討会」を組織しました。 本検討会では有識者の協力を得て、ジェネリック医薬品の品質に関する情報について学術的観点から検討するとともに、必要な試験・評価を実施しています。

　先発品とジェネリック品で４液性の溶出プロファイルが異なっていると”同等”と言えません。そこでジェネリックメーカーに改善を指導しました。中には先発メーカー品も知らない内に、三部に記載された溶出プロファイルと異なっていました。たぶん当局は先発メーカーにも指導されたと思います。
　このことを知り、技術移転時、製造方法変更時など、必ず４液性を確認することを社内の変更時の確認項目に追加しました。それまでは技術移転しても溶出試験だけで４液性の溶出プロファイルの同等性まで確認していませんでした。実際、調査したところ、異なっている製品があり、改善検討テーマに登録して改善しました。
　各社は変更時、溶出試験は規格に入っていますので確認していますが、４液性の溶出プロファイルの同等性まで確認しているでしょうか。